创新药寒冬下的坚守、破局与展望

2023-01-01

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中国创新药经历过去三年多的高速发展,催生了上千家创新药公司和产出了数千件临床批件,但总体获批的具有国际竞争力的原创品种依旧是寥寥无几。叠加全球经济周期下行、地缘政治、新冠疫情、美元加息和国内医保政策的影响,2022年是生物医药行业比较艰难的一年,特别是晚期项目融资困难。

本文对当前创新药发展现状和存在问题做了概要分析,依据行业发展客观规律对未来产业健康发展提出了个人观点和见解:政策继续加持下,创新理念提升、研发策略优化、资本理性回归、持续国际化是中国创新药更健康、高效、持续发展关键。

一、医药寒冬的现状

笔者认为,医药寒冬现状,主要表现在以下三个方面:

1)一级市场投资萎缩,创新药企融资困难:纵观过去十年,创新药一级市场报道的融资额从2013年的36亿元增长到了2021年的620亿元,到2022年降到了393亿元,同比下降36%,但仍高于2019年的324亿元,那么在即将到来的2023年,医药一级投融资市场是回暖还是继续下探,目前不得而知。单从2022年的7月-12月来看,在疫情缓解的大背景下,投融资额度和数量实际上依旧是下行趋势,未呈现众望所归的小阳春。从总体创新药投资案件来看,明显发现在过去两年极度活跃的晚期投资人出手断崖式减少,总体投资战线前移,主要是集中在A轮左右标的。投资领域主要偏向于一些创新度高的热门领域,如CGT、合成生物学、核酸药物。

2)二级市场Biotech公司IPO数量大幅减少,频频破发:根据E药经理人融媒体统计,从2021年10月1日-2022年9月30日,完成IPO发行的中国生物制药公司为23家,去年同期59家。其中,在纳斯达克上市的仅联拓生物1家,在港交所上市的仅6家(去年14家),在科创板上市的13家(去年23家)。2021年全年有34家医疗健康行业企业IPO,共募集734亿港元。依照18A新规上市的未盈利生物医药公司共有20家。2022年截至目前有9家企业上市(其中3家为依照18A新规上市的未盈利生物医药公司),共募集金额49.4亿港元,数量上较去年同期低57.1%,金额总数较去年同期低90.3%。港股到2022年8月,生物医药板块上市企业平均破发32.7%,最大回撤达到86.1%。

3)新冠疫情导致药企临床进展缓慢或暂停:因疫情防控需要,很多患者压制了就医需求,导致患者招募困难。部分受试者出于安全考虑,主动脱离临床试验,形成脱落案例。因官方防疫需要或医护人员主要精力用于抗疫,导致部分临床试验暂停。疫情期间,各类临床试验用药品和检测试剂供应不足,临床样品无法及时检测,或临床方案需要大幅度修改,相关临床试验安排的内部检查和稽查任务也被延迟,最终因为新冠疫情造成的冲击,对于所有未完成的临床试验都产生了巨大影响。

二、医药寒冬的内在原因分析

翻开2019-2021年的日历,一级市场单笔融资频创新高,多家最高一轮上市前融资达到了2亿美金以上,年内估值翻倍似乎成为了业内惯例,甚至出现投资人争抢额度的爆火局面。出现这一盛景与政府鼓励国产创新政策密切相关:港交所和科创板先后于2018年和2019年发布上市规则,容许创新药未盈利企业以18A和五套标准上市。

截至2022年5月,共有64家未盈利医药企业完成上市,IPO募资总额已达到1475.82亿元,平均每家募资23.06亿元,其中49家选择了在港交所上市。到2021年9月,港股IPO排队紧张,频繁破发,科创板上市标准日趋趋严,一级市场融资热度由此开始降温,大部分晚期投资人开始出手谨慎。随后,情绪蔓延,一二级市场开启了长达一年多的下行趋势。

截止目前,二级市场创新药领域虽有底部虽有30%左右上浮,但目前主要还是反弹,并未确定实质性反转趋势。一级市场早期创新较为活跃,但B轮之后项目融资依旧低迷。创新药一二级市场盛极而弱的现象背后,到底发生了什么?在分析这个问题之前,我们先看一下创新药的业务模式。

从上图的核心循环可知,基于市场实际存在的用药需求,政府给了激励政策,之后资金开始流入,在企业产品达到临床晚期并最终上市后,企业IPO,资本退出,收回成本和收益,这只是一个非常简单的循环。当这个循环形成正向效应后,原则上创新药行业应该越来越活跃。但实际上这个循环的每个关键节点都可能受到太多的其它外界因素干扰,或正反馈或负反馈,当核心负反馈积累到一定的时候,这个循环就变得动荡或低效。

从现有的信息来看,导致医药寒冬的因素包括:

1)全球经济周期下行,一二级倒挂,资本投资意愿降低:叠加港股和美股生物技术指数,二者走势一致,中美创新药都在走下行趋势。对于港股,因为是美元主导的市场,美元进入加息通道后,大量美元回流,进一步加速了港股的破发和下跌。港股未盈利生物技术公司的上市标准相对宽松,也导致过去一年港股排队拥挤,上市标的供过于求。科创板不断完善上市标准,从研发投入、发明专利、收入增长和研发人员占比多方考核,也使得多家创新药企折戟科创IPO。总体因为二级市场惨淡的表现,LP对创新药的可盈利退出产生了质疑。

2)内卷推动成本上升,产出率降低:国家药品监督管理局此前发布《药品监督管理统计年度报告(2020年)》显示,截至2020年底,全国共有药品生产企业7690 家。中国有2300多个与健康相关的产业园区或孵化器,以每个园区(孵化器)有10家企业来算,全国就有23000家企业,以10%来估计创新药企,中国的创新药企的中位数应该在1500家左右,但2021年获批新药,国内公司贡献的算下来只有39个是化药、生物药,泡沫可见一斑。2017年以来,创新药临床申请的受理量从483件增加到了1821件,其中1428件为本土创新;注册申请批件从23个增长到65个,其中绝大部分也是来自国内企业。肿瘤是中国创新药集中度最高的领域,在首次提交临床试验申请的品种中60%以上是肿瘤药,远超排在第二位的感染类药物(12%),从IND申请数量、适应症布局、靶点的相关分析来看,国内创新药研发十分“内卷”,同质化竞争激烈。过渡的同质化竞争把一只实验用猴的价格从几千元推到了16万元,临床肿瘤患者研究费用也从20万涨到了30多万。大量同质化靶点药物的开发,一方面导致资源的竞争和浪费,另一面也严重压缩了了未来市场预期。

3)国内创新药溢价率低,国际化艰难:国际医药主流市场规模占比大概美国50%,欧盟20%,中国20%,日本10%。中国人口基数大,但总体创新药上市溢价不高。CAR-T在欧美日的价格大约35-40万美元治疗一次,国内上市的CAR-T治疗,费用120万人民币治疗一次,不降价很难进入医保。Biogen的“诺西那生钠”是全球范围内针对SMA首款靶向特效药,疗效得到全球公认,近乎于神迹一样,可以做到药到病除。2021年11月11日医保局 69.7万元一瓶的药,被医保谈判专家给砍到了3.3万一瓶。医保谈价,对患者是巨大福利,但是折射出来的信号却对创新药的不友好,可能牺牲的是创新药高风险、高回报的商业逻辑。所以,国内创新药的发展,未来也势必要尽可能减少对医保支付的依赖,增加多元化支付特别是商业保险的介入。鉴于国内市场空间的限制,国内诸多的创新药企也在走全面国际化,就目前国内来看,由国内企业主导在美国获批的创新药寥寥无几,大多数国内biotech公司的国际化方式还主要是依靠license out模式, 2020和2021年“出海”转让金额也达到了125亿和145亿美元,但相对中国的在研项目和biotech公司数量来看,有能力达成国际转让的药企比率还是很低。2022年年初信达ODAC会议失败,也让国内药企意识到国内创新药走向真正的国际化除了要面对创新、国际临床、监管的挑战,还要面对FDA政策收紧及地缘政治风险的影响,也使得行业对中国创新药出海逻辑产生了担忧。

4)优质创新稀缺,投机逻辑失灵,创新进入深水区:在医药行情火热的2021年,很多创新药公司做个PPT,创始团队刷个脸就能融资上亿以上,创始人敢开价,投资人也敢给,其背后的逻辑是因为一批早期的创新药企业比如信达、君实等吃到了中国创新药上市的红利。于是乎外资药企高管、CRO公司的高管、海龟们、甚至一些基金的负责人都蜂至沓来,撸起袖子加油干,目标都是把公司五年内干上市。因为有投资人的推动和公司短期拉高估值的需求,导致很多项目立项依据调研不够充分,早研数据不扎实,在临床申报宽松的大背景下,项目快速进入临床,后续明知竞争力及项目关键数据不达预期,但此时骑虎难下,终止项目会导致巨大确定损失,投资人不乐意,进则需要耗费更多的资金去试错,前途渺茫。

过去大家总相信,只要有了资金,一切都不是问题,没人可以挖,没项目可以买。但行业发展规律告诉我们,除了眼光,创新还需要技术积累和时间。最终上千家的创新药公司都去上科创或者港股,大概率不现实。现有项目的靶点同质化严重,大分子靶点集中在全球热门靶点的12%,小分子集中在全球热门靶点的40%。基因治疗、细胞治疗、PROTAC、ADC、双特异性双抗,随便一个概念同类型公司都超过十几家。所以,过去几年依靠名人效应、快速复制项目,以IPO为导向的投机模式渐行渐远,创新药研发进入高筑墙、广积粮、缓称王的时代。

三、创新药企在新形势下的坚守

悲观者正确,乐观者前行,寒冬是一场危机,但也孕育着涅槃重生的机遇。对于当前的经济环境,个体企业能做的首先是顺势而为,坦然面对暂时的宏观困境。其次,在理解创新药市场运行规律之后,可以从企业定位、产品策略、业务执行、资金筹划、人才管理等多个维度制定相应的策略,集中优势资源,确保在资金可控的情形下实现战略目标,提升企业价值和确定性,保障企业有足够的耐力度过寒冬。具体策略包括以下几个方面:

(1)领域聚焦,管线优化,提升公司发展确定性

创新药的业务组织模式一般可分为专科药物研发型(如肿瘤、自免、代谢疾病、眼科、肾病、神经系统药物)、技术特长型(如特异性抗体、基因治疗、ADC、PROTAC、CAR-T、核酸药物)、复合型(包含多个疾病领域的多种药物类型的开发),每一种组织模式,都需要耗费公司大量的人力和资金资源,在资金有限的情形下,建议集中到优势疾病或技术领域,重点突破,提升公司竞争实力。

过去几年,因为监管机构的政策支持和审评效率的提升,获得临床批件的门槛大幅降低。鉴于资本市场有以批件数量来估算公司估值的情形下,促使一些公司牺牲质量换取数量,严重影响到了项目的竞争性。加上同质化竞争的加剧和项目的推进速度缓慢,随着时间推移,有些项目临床价值和市场价值大幅缩水,或者某些项目存在重大不足。当前情形下,反而是一次好的优化管线时机,建议从项目竞争性、市场空间、产品优势、临床开发难度等多维度进行动态评估,最终把有限的资源聚焦到核心优势项目。

(2)开源节流,提升资源使用效率,快速拿到核心临床数据

对于未盈利创新药技术公司,资金来源一般有三个主要渠道,融资、产品权益转让和技术服务,在融资不畅的情况下,权益合作和技术服务都是可考虑的有效路径,任何能够短期能够给公司带来现金流的举措都增加了企业在寒冬下的存活几率。否则的话,即便管线再好,公司资金断裂后也难以看到春暖花开。对于多管线且有全球权益的管线公司,可以加强商务拓展,争取任何可能达成合作的机会。

创新药企的最花钱的三个部分:人力成本、临床试验和建厂。人力成本建议在资金来源不确定的情形下不要盲目扩展。随着项目推进,临床前和临床阶段的人力重点会有所偏重。临床试验费用在管线优化后也会得到一定改善,但重点考虑床试验的优先市场,毕竟在国内和全球开发费用和监管体系差异巨大,建议结合产品特点和价值最大化的原则,针对性地制定临床开发策略。对于过去MAH制度不完善的情形下,很多公司在产品进入Phase II后就考虑购地建厂,耗费大量资金成本。考虑到目前国内的CDMO服务已经非常完善,建议在资金有限的前提下缓建工厂,把有限资源集中到管线推进,在拿到关键临床数据之后再考虑建厂也为时不晚。

(3)加强商业合作,提升运营效率

创新药在未上市之前,价值体现的主要方式就是数据,在项目达到重要节点后,通过参与会议或自媒体方式实时输出项目关键进展信息,更有助于潜在合作伙伴或投资人了解公司进展。同时,通过动态情报信息收集,也有助于动态评估公司产品的进度及竞争优势,便于内部做研发战略调整。

创新药开发中几个重要环节如lead分子确认、临床申报、临床运营都涉及内部多部门协作或关键服务外包,如毒理评价、CDMO、临床CRO,因为相关服务金额高、不确定性强,如果关键研究遇到挫折,对整体项目的效率影响巨大,为此加强内部关键运营流程的优化和供应商管理能力有助于提升项目推进效率。

(4)提升立项标准,加强早研创新

靶点选择是创新药研发活动的起点,决定着医药研发项目的临床成功概率,一旦确定,后续耗费大量的人力和资金进行成药性验证,代价巨大,如何依据自身技术优势选择正确靶点是对所有医药研发公司举足轻重。鉴于创新药的高风险的特点,过去国内一些项目的立项主要集中一些成熟靶点,主要考虑:研发工作有明确开发路径可以参考,推进效率高;靶点风险极大降低,临床风险大幅降低。这种逻辑一开始非常有效,但后续随着竞争的加剧,导致商业化风险极大增加。

医药魔方数据显示,2016年到2020年进口新药在中国上市相比美国的滞后时间中位数已经降至2.7年,相比2006年至2010年的8.7年已经大幅降低。有鉴于此,当前的新药研发策略也需要从Fast Follow过渡到Original Innovation,回归创新本质。

创新药项目Lead分子的确认过程需要做大量的研究工作,一是对靶点的生物学机制充分理解,二是创新性分子的设计和筛选。在项目开发早期就围绕临床需求,建立产品TPP(Target Product Profiling),在靶点指标达到要求后,还需要在靶点成药性方面开展充分早期评估。

报道文献、药物靶点相关数据库、内部开发是目前靶点发现的主要手段,当依赖已发表的数据时,关键结果应在内部进行重复。因为已发表的体外和体内研究的重复性通常较低,根据拜耳的内部研究表明,重复率大概约为30%,交叉验证(cross validation)是一个有效策略。

(5)立足核心竞争优势,加强临床转化研究

如前所述,临床前创新药的关键研究包括疾病MOA探索和创新分子的发现,临床POC数据确立后可有效的指导后续临床开发,提升临床成功率。临床前转化研究重点关注:“Right Pathway”(正确的疾病路径)、“Right Target”(正确的靶标)、“Right Molecule”(正确的分子);临床研究重点考察“Right Formulation”(正确的处方)、“Right Indication”(正确的适应症)、“Right Patients”(正确的患者)、“Right Dosage”(正确的剂量)。

切实从以注册为导向的临床开发转换到以临床未满足临床需求导向的临床开发,不仅完成注册法规规定研究内容,而且加强临床前转化医学研究 ,指导临床适应症选择,充分研究适应症临床需求,优化临床研究方案。如何结合早期疾病靶点作用机制(mechanism-of-action ,MOA)和lead分子的设计特点,创新性设计临床试验、发掘candidate分子临床差异和竞争优势是临床研究方案的关键,遵循Fail early, Fail cheap的理念。

四、创新药的破局与重生

中国创新药经历了过去三年多的高速发展,催生了上千家创新药公司和产出了数千件临床批件,但总体获批的具有国际竞争力的原创品种依旧是寥寥无几。薄弱的研发基础、快速催熟的人才体系、宽松的专利制度、热情的资本、注册制IND审批提速等综合因素造成了严重的同质化内卷,同时耗费了大量资源产生了太多的毫无临床价值的项目。医药创新的本质是为了超越现有疗法,并且是一种试验性科学,任何一项新药项目都有价值归零的可能。如果按照临床平均成功率10%来估算,说医药创新是九死一生毫不为过。

政策层面,近年来国家改革了药品申报审评制度,IND批件批准大大提速;资本市场层面:港股18A和科创五套标准容许未盈利创新药企业上市,为资本退出开辟了较为通畅的渠道。此外,监管机构也陆续出台了大量指导性文件,稳步推进创新药的高质量发展。但也不可否则,创新药高速发展的同时,也暴露了自身的一些困境,具体表现在:1)创新水平不高,同质化严重,缺乏国际竞争力。2)创新药支付端单一,溢价率不高,限制了国内的市场空间。3)资本市场退出渠道有限,限制了资本再流动。4)缺乏完善的医药相关人才培训机制。

以上问题,需要政府、监管机构、投资人、创业者共同协作,才能更好塑造创新药的全新健康生态。对于创新水平,一是创业者要始终以未满足临床需求为核心,从患者死亡率、疾病和症状对患者导致的负担、现有药物的副作用、现有疗法的便利性、患者心理健康和心理负担影响程度、疾病耗费患者时间等多维度出发,深入挖掘未满足临床需求,建立差异化管线(图5)。此外,需要加强从医疗机构、科研院所的成果转化。

国内支付端相对单一,在医保谈判“以量换价”上边际效益递减,国际化成为中国创新药的不二选择,国际化方式主要包括研发/临床国际化、商业授权、商业国际化。但出海需要有差异化产品、扎实的临床注册能力、适合的商业化模式、国际化人才储备,这些暂时对国内药企都是短板,由当前中国整体基础研究及创新水平不足、头部企业技术竞争及财力因素,商业授权是当前国内创新药主要的出海方式,2021年国内创新药国际权益授权价值达到145亿美元。

当前美国市场依旧是全球创新药溢价最高的市场,欧盟、非洲和亚洲邻国也是未来的中国创新药走出国门的可选地域。中国创新药企业要想实现国际化,务必在创新水平、监管合规性方面全面提升。遵守ICH规则,独立的或包括当地的国际多中心临床试验(MRCT)是中国药企出海必走但又代价昂贵的方式。一地研发,全球申报,创新+全球化是中国创新药发展的第二增长曲线。

资本推动是中国创新药高速发展的关键动力。截至2020年2月,中国创新在研产品数量对全球的贡献率为13.9%,位居第二,这背后资本的力量功不可没。在某些领域,如细胞治疗、ADC、PROTAC,与全球的技术差距越来越小。但国内资本在创新药领域的投资专业能力层次不齐,低估了创新药的风险,忽视了产业发展的客观规律。

二级市场IPO火热时,资本不计估值争抢明星项目;医药寒冬时,投资战线又快速前移,博弈低估值低风险项目。总体上这两种风格都不可取,不利于创新药一级市场的健康发展。

寒潮之后,想必未来某些投资人也会逐步从明星创业者、IND数量、临床速度的狂热情绪回归到更关注医药的“0-1”创新水平、企业运营效率、产品市场价值、出海确定性等这些更冷静、客观的预期层面。

过去创新药的估值主要依据可比参考交易和DCF的方法,科创板和港股对未盈利药企开闸后,晚期创新药项目又紧密参考上市标准,在二级市场大幅下行及国内医保定价预期下行后,短期创新药估值的确失去了有效锚定。

借鉴美国成熟市场的经验,rNPV估值方法应该还相对可信,因为该模型考察了疾病流行病学和治疗现状、市场竞争和空间、当前预期临床成功率和产品竞争优势,较为客观的反映了创新药的本质并容许根据产品进展动态调整,是一个比较可信的估值锚点。但关键是对模型的参数选择经验要求非常高,否则会出现Garbage In, Garbage Out 的现象。二级市场回暖,资本的理性回归是中国创新药市场未来健康,持续高质量发展的关键推动因素。

此外,社会资本、政府资本、产业资本、私人资本在创新药的发展中应该起到协同发展的作用,明确资金定位,构建专业投资团队,在自身优势能力圈和资源优势阶段推动产业健康发展。建立基金的分段退出机制,分段接力,平衡产业和资金风险,加速资本流动。建立稳定的投资风格和逻辑,尽可能消除市场情绪对投资风格的剧烈影响。深刻理解产业规律、行业逻辑,建立客观理性的价值发现逻辑,资本在创新药领域才会钱途无量。

人才问题长期来看,还是制约中国创新药高速发展的关键因素。近年来,海外高层次人才大量回流,CRO/CDMO公司的高速成长,为中国创新药行业培养了大批人才,但与中国的创新药规模相比,人才数量还是不足,且存在巨大的地域性差异。巨大的人才缺口仅仅靠企业内部培养远远不够,后续如何引导资本、科研院所或第三方机构加大专门和复合型人才的培养模式,加大医药技术性和复合型人才的培养,特别是在早研创新、产业发展、临床开发、创新药专利分析、商业和投资等关键核心产业阶段,有了大量高质量人才的储备,中国医药创新才能迎来真正的可持续性发展,才能全球腾飞。

五、展望

政策激励、资本推动、海外高层次人才回流共同推动了中国创新药过去几年的高速发展,取得了显著的成就。但也不可否认其中产生了大量的泡沫,如同质化竞争、模仿式创新、最低标准的注册导向式临床开发路径、快速催熟的IPO策略等。

寒冬当下,正是一个好的冷静期,如何优化资源配置,调整方向让中国创新药回归本质实现高质量发展是所有相关从业者需要深度思考的问题。创新药发展不好,相关的CRO/CDMO等服务行业也会难以独善其身。

每一个寒冬,都有新生和消亡。同时,也无需悲观,顺势而为,踏实做事,好运最终肯定会眷顾真正的价值创造者。纵观美国Biotech发展历史,也曾出现多次回调,其中的优质Biotech公司也曾遭遇临床失败及资本寒冬,但最终砥砺前行,一枝独秀。冬天来了,春天就不会远,让我们珍惜这个寒冬。


**图文转自医药魔方,作者吴宏忠。如涉及版权问题,请与我们取得联系,谢谢!