VV116治疗Covid-19患者3期临床研究结果获《新英格兰医学杂志》发表

2023-01-01

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由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展的一项VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗新型冠状病毒感染(Covid-19)的随机对照3期临床研究结果获全球权威期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,NEJM,IF:176.079)发表,该项研究是国内首个报告在严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)Omicron变异株流行期间对Covid-19患者进行的、小分子口服抗病毒药物头对头、随机、对照、3期临床研究。

该项研究结果显示,在伴有进展重症高风险的轻至中度Covid-19成人患者中,VV116治疗在至持续临床恢复时间方面非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物,且安全性方面的顾虑更少。文章由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任教授、上海交通大学医学院附属仁济医院皋源教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士、徐懿萍教授、谢青教授作为共同通讯作者,上海交通大学医学院附属瑞金医院曹竹君、高卫益、复旦大学附属浦东医院包红、上海公共卫生临床中心冯海燕、上海交通大学医学院附属仁济医院梅舒雅作为共同第一作者。

  • SARS-CoV-2仍然在全球范围内持续快速传播,各国已经批准了多种疫苗及药物用于预防和治疗Covid-19,但是由于病毒不断变异导致的逃逸,当前的疫苗以及药物治疗面临着严峻挑战,而及时应用有效抗病毒药物是目前抗疫的重要一环。
  • 口服类抗病毒药物具有可以尽早便捷给药的特点,合理应用可帮助缓解总体住院负担、便于暴露后预防、降低家庭传播可能。
  • 虽然目前多个国家已经紧急授权抗病毒药物奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(即PAXLOVID?)和瑞德西韦用于治疗Covid-19患者,但由于多种因素导致药物应用受制,因此仍需要研发更多有效的治疗药物。
  • VV116 是一种新型口服核苷类抗新冠病毒药物,临床前研究显示其对SARS-CoV-2具有强效活性1并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质2。在一项初步、前瞻性、开放标签的小规模队列研究中发现,与常规治疗相比,在SARS-CoV-2首次检测为阳性后5天内服用VV116的患者核酸转阴时间更短3

该项非劣效、单盲(研究者保持盲态)、随机、对照3 期临床试验(ChiCTR2200057856,NCT05341609)在上海7家国家指定Covid-19治疗中心开展4,其间正值上海疫情爆发时期,当时的病毒测序分析结果提示病毒谱系为BA.2.2,因此该项研究纳入的患者大多数可能为Omicron变异株感染患者。

研究将确诊为伴有进展重症高风险的轻度至中度 Covid-19成人患者按照1:1 的比例分配至

1、VV116 治疗组:

口服,第1天600mg,每12小时给药一次,第2~5天300mg,每12小时给药一次,持续治疗 5 天;

2、奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组:

口服,第1~5天,奈玛特韦片300mg和利托那韦片100mg,每12小时给药一次,持续治疗 5 天。

主要终点是从随机至持续临床恢复的时间(定义为所有Covid-19相关目标症状评分连续 2 天持续缓解至≤1分,连续2天的第1天被认定为事件日),风险比(HR)两侧 95% 置信区间 (CI)下限> 0.8 定义为非劣效。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重 Covid-19或因任何原因死亡的患者百分比, Covid-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化,至持续症状消失时间(定义为连续 2 天所有Covid-19相关目标症状消失),至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间;安全性终点包括不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)情况。

2022年4月4日至2022年5月2日之间,822 例患者被随机分组,最后共 771 例(全分析集,FAS)患者接受了 VV116(n=384)或奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(n=387)治疗。中位年龄53岁(范围:18~94),女性占比50.2%,轻症患者占比92.1%,75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针,77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116 或奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗。两组患者服药依从性相似。

主要结果:

1、至持续临床恢复时间

在FAS人群中的主要分析发现, VV116 治疗组的至持续临床恢复时间非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组(HR=1.17, 95% CI:1.01 ~ 1.35)。?

最终分析的结果与主要分析结果一致,两组的至持续临床恢复时间中位天数分别为4天和5天(HR=1.17, 95% CI:1.02 ~ 1.36) 。

在符合方案群体以及在症状出现后5天内开始治疗的人群中和意向性治疗人群(ITT)中均观察到VV116治疗组的至持续临床恢复时间与奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组相当。
2、至持续症状消失时间

VV116 治疗组和奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组的预估中位至持续症状消失时间均为7天(HR=1.06,95% CI:0.91 ~ 1.22),但两组治疗结果均短于已报告的其他药物治疗所需时间:REGEN-COV中和抗体需14天,巴尼韦单抗单药或埃特司韦单抗与巴尼韦单抗双抗体治疗需8天。

对第5天、第7天、第10天和第14、21、28天临床恢复结果分析发现,VV116治疗组在每个时间点上持续临床恢复的患者比例均高于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物治疗组。

至最终分析日,两治疗组中均未报告死亡或进展为严重疾病事件。

安全性方面,VV116治疗组的AE发生率低于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(任何级别的AE:67.4% vs. 77.3%,3或4级AE:2.6% vs. 5.7%)。两组最常见(≥5%)的不良事件(AE)包括味觉障碍(3.6% vs. 25.8%)、高脂血症 (3.1% vs. 9.6%),且均≤3 级。

研究者认为,在伴有进展重症高风险的轻至中度Covid-19成人患者中,尽早服用VV116治疗在持续临床恢复时间方面非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物,且安全性方面的顾虑更少。另外,值得一提的是,该项研究中3/4的患者曾接种过新冠疫苗,此类患者在大多数的研究中均会被排除在外,因此,研究预先设定并根据疫苗接种状态进行了亚组分析,结果显示,接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。


参考文献:

[1] Xie Y, et al. Cell Res 2021;31:1212-4.?
[2] Qian, Hj., et al. Acta Pharmacol Sin (2022).
[3] Shen Y, et al. Emerg Microbes Infect 2022;11:1518-23.
[4] Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa22088222

**图文转自君实医学,作者君实医学。如涉及版权问题,请与我们取得联系,谢谢!