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苏州韬略:设计攻克脑转移的分子

2019-10-30 来源: 研发客
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8月,苏州韬略生物NTRK靶向新药TL118临床申请获NMPA批准,成为国内首个由本土企业自主研发并获批临床的NTRK产品。

自拜耳拉罗替尼和罗氏恩曲替尼相继获批上市,不分肿瘤类型药物研发迎来重要的里程碑,NTRK靶向药物已成为全球最热门研发靶点之一,声名大噪。而无论是进军如NTRK这类前沿研发领域还是耕耘成熟的靶点,苏州韬略皆以开发能通过血脑屏障、从而应用于脑转移并克服耐药的分子作为独特的研发策略,实现差异化竞争。

为更高效开发新药创业

回国创立韬略生物之前,张大为一直在美国安进担任项目负责人。有一天,他突然意识到,在安进的上万员工中,还没有遇到一个人曾经成功开发出两个新药。

“安进的特点在只开发first in class产品,但没有验证过的靶点失败的几率非常高。据统计,这个行业中产品INDenabling算起只有1%的成功率,成功开发新药其实是非常小概率的事情。安进因为有上百个项目进行中,只要有一个成功上市,年销售额达10亿美元可以抵消99个项目的失败,他的商业模式就可以良性循环。但对个体来说很痛苦,因为你的全部职业生涯可能在那99个失败的项目中。我个人更喜欢确定性,所以,那时我开始想,怎么把新药开发中本质上的风险因素尽量降低。”张大为告诉研发客。

在找寻降低风险因素方案的过程中,张大为的目标瞄准了成熟的靶点。在他看来,靶点和生理途径验证过,可以大大降低新药开发中的不确定因素,在此基础上,解决其中依然存在的一些未满足的临床需求,找到有特色的分子,实现差异化,成为一种可行的模式。

这最终促成他决定回国创业。2011年,韬略生物正式落户苏州。

挑战脑转移难题

选择了从已验证的靶点和机理入手,想在一众开发同靶点产品的公司中脱颖而出,对于差异化的方向和分子的特色显然有着更高要求。

在韬略成立之初,张大为发现,临床上肺癌、乳腺癌这类大瘤种有个很大的问题,即40%~50%的晚期肺癌患者、30%乳腺癌患者会产生脑转移。实际上,原发的脑肿瘤只占10%,90%的脑肿瘤是转移性的。而过去二三十年间,靶向治疗有日新月异的突破,但在脑转移方面,主要还是靠全脑放疗,没有很好的药物治疗手段。

其中一个关键的问题是血脑屏障。大分子因为分子量比较大,无法通过血脑屏障,而小分子需满足特定的物理化学性质,才能通过血脑屏障,达到治疗脑肿瘤的目的和效果。但这个要求并不容易达到,美国用30年希望找到一个能通过血脑屏障的HER2阳性小分子抑制剂,目前为止都没有找到。

因此,看到巨大需求的韬略生物把解决脑转移问题作为公司的研发策略。公司每个项目的立项都是针对已获得确认的靶点,保证项目成药性的基础上,找到能够通过血脑屏障的分子,再进行进一步的开发。

当然,设计一个能够穿过血脑屏障的产品并不像想象中那么简单。

药物设计出身的张大为以靶向EGFR的产品为例,找到一个不需要通过血脑屏障的活性分子,就像跳高1米,而找到一个能通过血脑屏障的分子,就如同撑杆跳。

他进一步解释:药物化学领域不像数学、物理,有无数的定理和定律可追寻。百年间,该领域只诞生了利平斯基规则,这是一个半经验的定律。虽然目前,随着大数据和各种文献的汇总,在优化、寻找能够穿透血脑屏障的分子设计方面,有一定的规律可供追寻,如分子量大小、极性表面活化系数还有油水分布性的范围等一系列物理化学性质参数。但是,总的来说,开发出能过血脑屏障的分子还是一个小概率事情,需要借助更多经验层面的积累。这是技术壁垒比较高,竞争较少的方向。

目前,在药物设计方面积累了一定经验的韬略生物,其中3个产品已进入了临床 。这些产品均能通过血脑屏障,主要集中在肺癌、乳腺癌等脑转移发生比例较高、同时没有应对策略的实体瘤领域,针对的也是这些肿瘤中已确证的经典靶点。

未来2~5年内,公司希望每年推动两个产品进入临床,尽快将项目一个个推到市场上。

应需而生的二代NTRK抑制剂

NTRK抑制剂TL118可以说是韬略生物在产品开发立项时敏锐把握需求的生动实例。

几年前,通过一位朋友介绍,张大为关注到了拉罗替尼,当时拉罗替尼在ASCO上汇报了在NTRK融合基因患者中的高客观缓解率(ORR达75%),代表了十分有潜力的靶点领域。

不过,张大为很快意识到,虽然拉罗替尼具有比较好的效果,却也有明显的弱势,由于当初开发者认为存在一些机制上的问题,所以最终选择开发的分子不能通过血脑屏障。且服用拉罗替尼患者平均在一年左右会发生耐药。随后罗氏同靶点的产品恩曲替尼进入了临床Ⅱ期,这是一个能够通过血脑屏障的分子,并在临床研究中验证了对脑转移患者的疗效,从而推翻了拜耳的假设。但恩曲替尼的问题在于结合ROS1/ALK/NTRK多个靶点,对于NTRK融合基因患者的疗效ORR不如拉罗替尼。

因此,韬略生物正式立项NTRK抑制剂的开发,立意结合两个分子的特点,希望设计出特异性靶向NTRK、能够通过血脑屏障,同时能够解决拉罗替尼耐药问题的二代产品。

对于TL118如何解决拉罗替尼耐药问题,张大为表示,拉罗替尼作为激酶抑制剂,其耐药的部位在临床上已有报道,韬略生物通过针对性地设计不同结构的分子来解决耐药问题。

提高分子活性、让分子具备更高的安全窗,延后耐药发生的时间也是公司策略之一。TL118较低剂量时就有比较好的疗效,单药时有比较高的安全窗,让联合用药有了可能性,而联合用药被张大为视作解决靶向药耐药的终极方案。韬略生物此前进行的研究已经发现,TL118对拉罗替尼主要耐药机制的细胞株仍可体现出活性。

差异化的时机

事实上,拉罗替尼2018年底上市、恩曲替尼2019年6月上市,两个产品在美国上市时间均不长,恩曲替尼和拉罗替尼的价格在150万到300万每人每年左右,国内尚没有NTRK产品上市,跟进开发的企业相较其他靶点也并不多。这让韬略生物在国内的竞争中取得一定先机。

目前,拉罗替尼与TL118在国内的IND申请均在今年获得受理,进度相差不多。

“竞争中的速度依然非常关键,韬略重要任务是争取快速将产品推动上市,希望公司团队发挥执行力强的特点,占领第一或第二上市的位置。同时,差异化是TL118与拉罗替尼竞争主要策略。作为二代NTRK产品,TL118解决耐药问题是主要的突破点,可应用于脑转移患者甚至延缓脑转移发生的时间、减少脑转移发生的频率也是一大亮点。”张大为说。

据了解,TL118计划10月上旬在东方医院启动Ⅰ期剂量爬坡研究。

另外,一代NTRK抑制剂上市时间不长,已有耐药问题出现,二代产品均在研发中,尚未上市。如拜耳和LOXO意识到拉罗替尼很快耐药后,开发了二代产品LOXO-195,但LOXO-195目前在临床中,效果如何还不确定。这让同为二代产品、开发速度不慢的TL118有进军国际的机会。

而对于进军国际的策略,张大为表示,TL118将走罕见病的开发途径,保持产品推动的速度,临床中若能验证疗效上的假设和优势,必定会到美国申报临床。

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