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郭军教授团队:PD-1单抗JS001联合阿昔替尼一线治疗晚期粘膜黑色素瘤效果显著

2018-06-03 来源: 《肿瘤瞭望》
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2018年6月4日芝加哥ASCO年会上,北京大学肿瘤医院郭军教授团队公布了该院完成的全球首项以“JS001(PD-1抑制剂)+阿昔替尼”一线治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究的初步结果(Abstract 9528)。《肿瘤瞭望》第一时间邀请郭军教授团队分享该研究成果、临床意义及未来展望,以飨读者。《肿瘤瞭望》与您一起聆听ASCO中国之声。

本文转自《肿瘤瞭望》。

研究简介

粘膜膜黑色瘤是指发生于鼻腔、口咽、食道、肛周直肠以及男女生殖系统等粘膜部位的黑色素瘤。该类型黑色素瘤在欧美国家少见,而在我国相对多发,约占所有黑色素瘤病例的比例为25%。粘膜黑色素瘤恶性程度高,容易出现内脏转移,预后较差;且目前常规化疗及现有的免疫治疗有效率低。因此,亟待探索针对晚期粘膜黑色素瘤的有效治疗手段。

JS001为国内研发的具有自主知识产权的anti-PD-1单克隆抗体。在生化指标上与同类药物Nivolumab和Pembrolizumab相比,与抗原PD-1特异结合力更强,解离更缓慢;具有安全长效的潜能。而阿昔替尼为抗VEGFR1-3的酪氨酸激酶抑制剂。其与PD-1单抗联合,可以通过下调TREG细胞等免疫抑制因子而提供抗PD-1单抗的疗效。

本研究为“JS001联合阿昔替尼”一线治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究,共入组33例晚期粘膜黑色素瘤(原发灶主要来源于鼻咽、食道、直肠以及阴道等),且未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者。研究采用传统的3+3剂量递增原则。爬坡阶段接受每两周一次的1,3mg/kgJS001静脉滴注治疗以及阿昔替尼 5mg Bid治疗。

结果显示,安全性方面未出现剂量限制性毒性(DLT),用于联合给药推荐的JS001剂量为3mg/kg,病例扩展阶段入组27例。JS001联合阿昔替尼总体耐受性良好,安全可控,主要为1/2级不良反应,分别为蛋白尿(63.6%)、血甘油三酯升高(51.5%)、手足皮肤反应(48.5%)、腹泻(45.5%)、甲状腺功能减退(45.5%)、血胆固醇升高(42.4%)、疲乏(42.4%)、谷丙转氨酶升高(39.4%)、高血压(33.3%)等。3级不良反应为蛋白尿(6%)、谷丙转氨酶升高(6%)、胆固醇升高(3%)、体重下降(3%)。截至2018年5月20日,全部33例患者进行了肿瘤评估,其中获得客观缓解率为60.6%(20/33),疾病控制率达到87.9%(29/33),平均中位起效时间为12.2周,中位无进展生存时间未达到。

Figure1. Waterfall plot of change in target lesion from baseline to best response

Figure2. List of Common Treatment Related Adverse Events

研究点评

粘膜黑色素瘤是亚洲人群的特殊类型,该研究发现PD-1抗体JS001联合抗血管靶向药物阿昔替尼联合用于未接受任何治疗的晚期粘膜黑色素瘤患者获得显著疗效,客观有效率达到60.6%,总体不良反应可耐受,为晚期粘膜黑色素瘤的治疗探索出一条有效的方法。未来仍需要开展后续的Ⅱ/Ⅲ期临床研究,进一步证实PD-1单抗与TKI药物联合应用于晚期粘膜黑色素瘤的疗效。

值得一提的是,这是全球开展的PD-1单抗与抗血管靶向药物联合用于晚期黑色素瘤的第一项临床研究,为探索晚期粘膜黑色素瘤的治疗贡献了中国的力量。粘膜黑色素瘤是东方人群的特殊类型,从该类型的分期、辅助治疗、晚期全身抗肿瘤治疗,北大肿瘤医院均进行了一系列的探索,使我国粘膜黑色素瘤研究在世界舞台占据了一席之地。

专家简介

郭军教授

北京大学肿瘤医院副院长

北京市肿瘤防治研究所副所长

中国临床肿瘤学会(CSCO)秘书长

CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员

CSCO肾癌专家委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专委会副主任委员

亚洲黑色素瘤协作组主席

CFDA药品注册评审专家(肿瘤组)

国家卫生计生委合理用药专家委员会委员(抗肿瘤用药专业组)

盛锡楠教授

医学博士,副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任,主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗,尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗,在晚期肾癌、膀胱癌以及前列腺癌的治疗领域具有丰富的临床经验,是国内专门从事泌尿肿瘤内科治疗的中青年专家。

学术任职:

北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委

《中国肾癌诊治指南2017版》执笔人,中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员

关于JS001

2018年3月9日,君实生物发布公告称其重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001)于近日正式获得CFDA的新药申请受理通知书。此次获得受理的申请是JS001的新药上市申请,适应症为黑色素瘤。

JS001是国内企业首个获得CFDA 临床试验批件的抗 PD-1单克隆抗体注射液,目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症 I~III 期临床试验。JS001于2018年1月获得FDA临床试验批准,是君实生物首个在全球开展临床试验的生物制品。

在ASCO2017大会上,君实公布过JS001的两项临床数据:

PD1单抗JS001治疗晚期癌症的I期临床结果。ASCO2017#e14581:入组了19例患者,15例患者可评估应答情况,1例霍奇金淋巴瘤完全应答,3例霍奇金淋巴瘤部分应答,1例软组织肉瘤部分应答,1例弥漫性大B细胞淋巴瘤部分应答。3级以上不良反应包括1例肺炎。

PD1单抗JS001治疗实体瘤的I期临床结果。ASCO2017#3067:入组36例患者(22例黑素瘤、9例尿路上皮细胞癌、5例肾细胞癌),32例患者可评价,1例黑素瘤完全应答,3例黑素瘤部分应答,2例肾细胞癌部分应答,1例尿路上皮细胞癌部分应答,另外10例患者疾病稳定。3级以上不良反应包括1例蛋白尿、2例脂肪酶升高。

特瑞普利单抗(JS001)是国内第4个提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。BMS的nivolumab已经在2017/11/2申报上市,用于二线治疗非小细胞肺癌,并获得了优先审评。信达生物的信迪单抗在2017/12/13提交上市申请,用于治疗霍奇金淋巴瘤。默沙东的帕博利珠单抗在2018/2/11提交了上市申请。

2018年4月23日,国家食品药品监督管理总局药品评审中心中心发布了第二十八批拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示,君实生物申请的特瑞普利单抗注射液位列其中。

截至目前,全球已有5个PD-1/PD-L1类药物上市,分别是Opdivo(BMS,FDA批准时间2014/12/22)、Keytruda(默沙东,2014/9/4)、Tecentriq(罗氏,2016/5/18)、Imfinzi(阿斯利康,2017/5/1)、Bavencio(默克/辉瑞,2017/5/9)。其季度销售额如下。

PD-1/PD-L1药物全球销售额(亿美元)

Tecentriq销售额单位为亿瑞士法郎;数据来源:医药魔方销售数据库

国内外PD-1研发进度较快的公司前后申报上市,意味着国内抗肿瘤市场即将迎来免疫药物治疗时代。根据相关预测,国内PD-1/L1市场空间超过400亿元。PD-1/L1单抗药物作为肿瘤免疫治疗的明星药物,未来更有望成为绝大多数肿瘤治疗中的基石性药物,有望占据抗肿瘤药物市场超过1/6的份额,初步估算市场空间超过400亿元。而随着适应症的进一步拓展,获批适应症走向更前线治疗,以及联合疗法对肿瘤患者生存时间的进一步改善,市场空间有望得到进一步的提升。

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